聚苹果酸及其衍生物的研究与发展

摘要：综述了聚苹果酸及其衍生物的性能特点，总结了它们合成、制备方法研究的进展，以及相关的应用前景。
可生物降解聚酯的合成研究始于 20 世纪 60 年代。那时，人们认识到由乙交酯和丙交酯制备的对水敏感的脂肪族聚酯可能在一些治疗过程中有用，因为这些材料的降解速度与生物体内受伤的软、硬组织的生长速度同步。早商品化的可生物降解聚酯是用作手术缝合线的聚乙交酯和乙交酯／丙交酯共聚物。随后的几十年中，各国学者相继报道了多种可生物降解的聚酯如聚羟基烷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等的合成、结构表征、性能和应用方面的研究结果。
聚苹果酸以苹果酸为单体相互通过酯键联接而成，他是天然多聚物中新近开发的一种生物多聚物，与许多其他天然多聚物不同，聚苹果酸分子中有许多自由羧基，这些自由羧基赋予了他许多的性质。他是一种水溶性脂肪族聚酯，初是在1969年由微生物学家 Shimada 等在研究一种环状青霉素 Penicillium cyclopium 时发现的，1979 年 Vert等首次用化学法将其合成出来。PMLA 是由连续的苹果酸单元通过 - OH 和 α- 或 β- COOH 形成的酯键连接起来，同时游离 - COOH 连接在主链侧端。
目前发现共有三种结构的 PMLA：α- 型、β- 型和 α，β- 型PMLA 具有良好的水溶性，生物降解性和生物相容性。在水溶液中 PMLA 可发生自然或酶促降解生成低毒低害的小分子苹果酸，其中，J- 苹果酸能参与体内三羧酸循环而被生物体吸收。此外，对侧链 - COOH 进行修饰或改性，可以引入药物分子，从而提高药效和降低毒性。基于这些性质，聚苹果酸正在被开发用于制造药物载体（Drugdeliverysys-tem）或作为原生药物（Pro- drug）。
国外对于PMLA 及其衍生物的研究开始于 20世纪 60 年代，对于其性质、用途及其合成方法都有研究，合成方法主要集中于化学法，据报道在国外已有规模化的生产。在国内，对于 PMLA 的研究少，相关报道也很少。

1 聚苹果酸的特性
聚苹果酸是一种的脂肪族聚酯，他除了具有良好的水溶性、可生物降解性、生物相容性和生物可吸收性之外，还具有两个显著的优点：
1.1 易代谢性
由于 L- 苹果酸是生物体内克雷伯氏三羧酸循环（Kerbs TCA）的中间体，B- 聚苹果酸容易在生物体内通过正常的三羧酸循环代谢途径除去。
1.2 易修饰性
聚苹果酸具有悬挂羧基，容易与其他官能团反应而制得聚苹果酸衍生物，或引入功能基团或小分子药物，从而制得许多具有功能的产物。
因此，聚苹果酸及其衍生物可望作为手术缝合线、组织工程支架材料、药物控制释放体系等在生物医药领域获得重要的应用。此外，聚苹果酸及其衍生物的重复结构单元上非对称碳原子的存在，提供了研究手性对他们生物活性的影响的机会。迄今为止，以 Vert、Cammas 和 Kajiyaina 等为代表的国外学者已对聚苹果酸的合成、性能和应用做了较深入的研究；国内直到近年来才有几位学者对聚苹果酸以及苹果酸、乳酸共聚物的合成与性能做了一些基础研究。尽管目前聚苹果酸及其衍生物的研究远不如对其他羟基烷酸酯的研究那样深入，研究结果仍充分展示了这种新型的功能性脂肪族聚酯在生物医药、生物材料等领域的巨大应用前景。

2 聚苹果酸的合成制备
2.1 聚苹果酸的化学合成
目前PMLA 的化学合成主要有两种方法：开环聚合法与直接聚合法。
2.1.1开环聚合法
开环聚合法虽然步骤较多、成本较高，但得到的 PMLA 的相对分子质量较大，可达到几万甚至几十万，故在直接法获得突破以前，人们主要通过开环聚合的方法来获得具有高相对分子质量的聚合物。为控制产物的相对分子质量分布，以及降低制备成本，前人研究了获得聚合前体环酯的各种方法。同时，也尝试了各种聚合催化剂，如有机胺类、有机金属类和季铵盐类等。开环聚合又分为交酯和内酯开环法。其中，内酯开环聚合法是目前合成 PMLA 研究得较为的方法．通常以溴代丁二酸、苹果酸或天冬氨酸为起始原料。经过一系列反应得到四元环状单体苄酯苹果酸内酯（MLABz)，阴离子开环聚合得到聚 β- 苹果酸苄酯（PMLABz），然后氢化脱苄得到 β- PMLA交酯开环聚合法是以天冬氨酸为原料，合成六元环状单体二苹果酸二苄酯，阴离子开环聚合得到聚 α 一苹果酸苄酯( α- PMLABz)，氢化脱苄可以得到 α- PMLA。
开环聚合法合成聚苹果酸具有分子量高的优点，但是合成步骤冗长，提纯工艺复杂，收率低，成本高，严重制约了其规模化生产。直接聚合法步骤简单，产率高，易于提纯和分离，有效克服了开环聚合法的缺点，逐渐成为近年来研究的热点。
2.1.2 直接聚合法
直接聚合常见的是在真空下脱水，使体系中的水分含量控制在较低的水平。一般来说，直接聚合的PMLA的相对分子质量比较低，只有 1 500～5 000，且催化剂有毒性，较难分离得到产物。
Kajiyama 等在熔融的苹果酸中直接加氯化亚锡（锡粉、氧化锡或乙酸锡）作催化剂，在 1l0 ℃～140 ℃、中度真空（含 N2，133.3 Pa）下搅拌反应得到 PMLA。或以苹果酸为原料，二苯醚为溶剂，氯化亚锡（锡粉、氧化锡或乙酸锡）为催化剂，在110 ℃～140 ℃ 、低真空（含 N2，33.325 kPa）下搅拌反应也可得到 PMLA，合成的产物主要是 y 型PMLA。
直接聚合法是近发展起来的合成 PMLA 的一种新方法，他是以L一苹果酸为起始原料，在低溶剂或有溶剂的条件下发生本体缩聚，得到α，β 一 PMLA。该方法简单、方便，整个反应仅一步，较开环聚合法而言，该方法使用的有机溶剂较少，具有“绿色”反应的优点。
2.2 生物制备
聚 β- L- 苹果酸(β- PMLA)初是由微生物学家 Shimada 等在研究环状青霉素 Penicillium cyclopi-um 时发现，作为一种酸性蛋白酶抑制剂。后来陆续在黏菌 P.polycephalum 中发现，作为不同种类DNA聚合酶抑制剂。β- PMLA 可以由各种各样的黏菌和丝状真菌合成，主要的生产细胞类型是黏菌P.polycephalum 的变形体和短梗霉属 Aureobasidium的酵母状细胞，但两类 β- PMLA 的存在形式不同。
由 Aureobasidium 合成的 β- PMLA 是以 β- PMLA-葡聚糖结合体形式分泌出来，另外还有些被分解为分子量 5 000～11 000 的自由 β- PMLA；由 P.poly-cephalum 合成的 β- PMLA 是以纯 β- PMLA 形式分泌，分子量为 50 000～300 000。可以利用 β- PM-LA在丙酮中的高溶解性来去除他连接的葡萄糖，从而在 Aureobasidium中得到 PMLA。
发酵法虽然能得到相对分子质量较大的 PMLA，但产酸能力强的菌株难以筛选得到，存在发酵过程难以控制、发酵周期过长和产量不高等不足。筛选产酸能力强的发酵菌株及优化培养条件将是目前微生物发酵法制备PMLA 急需解决的问题。

3 聚苹果酸衍生物的合成
3.1 苹果酸内酯的开环聚合
3.1.1 将 MLABz 的苄基用其他基团替换
3.1.2聚
若以一种苹果酸内酯为单体开环聚合，便可制得聚苹果酯的聚物。Barbaud等以天冬氨酸和苄氧基丙醇合成的苹果酸内酯为单体进行聚反应，得到了聚 3- 羟丙基 - β- 苹果酸酯。这是含有亲水基团（烷羟基）和疏水基团（苯基）的两亲性的聚合物，可以明显改善或调节其水溶性。
3.1.3 共聚
共聚改性是得到性能优良的新材料的一种有效方法，通过共聚改性，可以有效地提高聚合物分子量。将苹果酸（或 MLABz）和其他廉价易得的单体进行共聚，如聚 β- 苹果酸 - L- 乳酸、聚苹果酸- b- ε- 己内酯、聚苹果酸苄基酯—苹果酸异丁基酯—苹果酸烯丙基酯等，分子量和产率有较大提高。
3.2 化学改性
3.2.1部分氢解
Caron 等对 PMLABz 链脱苄过程中进行部分氢解，得到各种不同组成的共聚苹果酸—苹果酸- α-苄酯（PMLAXHYBzZ）。通过该途径可以调节材料的亲水 - 疏水平衡，并为其他基团提供附着的反应位点。
3.2.2聚苹果酸酯的环氧化反应
当聚苹果酸酯大分子链上的酯基具有不饱和双键时，可利用双键的环氧化反应进行改性而得到一种新型的聚苹果酸衍生物。同理，利用双键的其他反应也可得到不同的聚苹果酸衍生物。

4 聚苹果酸及其衍生物的应用与发展前景
4.1 在医药方面的应用
PMLA 及其衍生物与其他的降解性的材料一样，经过一定的改造和加工后，可以作为生物医学材料如手术缝合线及伤口、烧伤治疗的绷带等，直接用于人体。这种高分子药物体系的性能很大程度上决定于所用的大分子，故可在较宽的范围内进行调控；而小分子药物则会因结构变化而失活。一般认为可用作药物载体的高分子是具有低毒性、可生物降解性、免疫惰性、可控释放性以及窄分布的高分子。此外，由于天然聚苹果酸在生理条件下的相对高溶解性、高自发降解速率和免疫惰性使得他优于多糖和多肽类生物高分子。通过共聚或悬挂羧基的反应调节，用作药物载体的聚苹果酸及其衍生物大分子链的结构或组成，就可实现可控释放。他们被认为是一种可用于体内非肠胃部分的药物可控释放的高分子载体材料。
4.2 溶水性和吸水性的应用
PMLA 具有较大的溶水性和吸水性，可以作为吸水材料使用，也可以作为化妆用品使用。PMLA低毒，应用在食品的包装方面作为一些食品的包装材料。PMLA 对一些生物物质（如豌豆、土豆、蛋清蛋白等）的蛋白酶和一些微生物的 DNA 聚合酶有抑制作用，阻止某些生物的生长和繁殖。
4.3 发展前景
天然或合成的聚 β- L- 苹果酸具有良好的水溶性、低毒性和低免疫原性，在水溶液中可以发生自然或酶促降解，终产物 L- 苹果酸可参与生物体的三羧酸循环而被吸收。对侧链—COOH 进行修饰或改性，可以得到丰富的功能性聚苹果酸类衍生物。由于 PMLA 的诸多优点使其成为一类很有应用前景的生物高分子。到目前为止，聚苹果酸还没有投入到实际应用中去。部分原因是由于合成途径还没有被优化到可以较大批量制备的程度；同时，聚苹果酸及其衍生物良好的水溶性和过快的降解速度也限制了他的使用。不过，适当的改性可以改善这些缺陷。目前研究者就集中在合成途径的优化，并从分子结构和高分子聚集态与材料的性能关系出发，制备出降解速度和组织生长速度相匹配的材料，并实现降解的可控性。
总的来讲，聚苹果酸及其衍生物的应用研究报道较少，基本上还局限于实验室研究阶段。随着研究的不断深入，聚苹果酸及其衍生物的家族还会扩大，其性能谱也将随之拓宽，从而为他们的实际应用提供有效的途径。

来源：惠合发酵罐厂家

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